Святитель Григорий родился в 1745 году на Пелопоннесе, в Димицане, и происходил из бедной семьи. Он получил начальное образование у своего дяди-иеромонаха, а затем поселился неподалеку от Смирны. Постриг Григорий принял в монастыре на одном из островов архипелага Строфады, а завершил богословское образование на Патмосе. Был хиротонисан во епископа Смирнского. 12 лет святой иерарх мудро, с апостольским рвением руководил паствой большого и богатого города Смирны – центра греческой культуры в Малой Азии. Его трудами были восстановлены многие церкви, основаны школы и организована целая система помощи бедным. В 1797 году он был избран Константинопольским патриархом. Святой иерарх строго следил за соблюдением церковных канонов и моральной чистотой клира. Патриаршество святого Григория пришлось на беспокойные времена. Греки, более 400 лет находившиеся под турецким игом, волновались и готовили всенародное восстание. Предстоятель, ощущая свою ответственность как пастыря, старался успокоить горячие умы, однако тайно укреплял народное самосознание.
В 1808 году, когда дворцовый переворот привел к власти султана Мехмеда II, святитель Григорий был вынужден сложить с себя патриарший сан и удалиться на остров Принкипо, а затем на Афон. Там он продолжил изучение святоотеческой литературы и преуспевал в монашеском делании, при этом следил за ситуацией в Церкви и в народе.
В 1818 году к нему обратились члены тайного общества «Филики Этерия», которое готовило восстание, пытаясь объединить и согласовать между собой разрозненные силы. Григорий с воодушевлением подтвердил свою преданность делу освобождения. Однако, считая, что время еще не пришло, он посоветовал им хранить терпение. Некоторое время спустя святой вновь был возвращен на патриарший престол и возобновил свою деятельность, способствуя в первую очередь строительству школ, для того чтобы дети получали греческое образование. Он организовал также фонд милосердия, который принимал средства от состоятельных греков и направлял их на вспомоществование бедным согражданам.
1 февраля 1821 года началось восстание греков в Дунайских княжествах. Недостаточно хорошо организованное, оно повлекло за собой ужасные кровавые репрессии в Константинополе и во всех крупных городах Османской империи. Все знатные люди, как-либо связанные с мятежными княжествами, были казнены, четыре епископа арестованы. 31 марта на Пелопоннесе было объявлено всеобщее восстание. Три дня спустя, в понедельник Страстной седмицы, великий драгоман, представлявший греческую общину при дворе султана, был казнен вместе с другими знатными греками. Патриарх, понимая, какая судьба его ждет, отказывался от предложений о бегстве, говоря: «Как я оставлю свое стадо? Ведь я ношу патриарший сан, чтобы вести народ к спасению, а не для того, чтобы подставить его под сабли янычар. Моя смерть будет полезнее, чем моя жизнь, поскольку благодаря ей греки будут сражаться с мужеством отчаяния, которое часто приносит победу. Нет, я не стану посмешищем для всего мира, спасшись бегством, чтобы, глядя на меня, люди говорили: вот патриарх-убийца!»
На Пасху 10 апреля святитель Григорий спокойно и торжественно отслужил Пасхальную литургию, прерывавшуюся только рыданиями молящихся. По окончании службы его известили о восстании на Пелопоннесе. Патриарх сказал: «Ныне, как и всегда, воля Господня да будет!» Через несколько часов ему объявили о его низложении, и янычары грубо повлекли патриарха в тюрьму. На допросе и во время пыток он хранил невозмутимое молчание, которое нарушал только тогда, когда от него требовали отречься от веры. На это он отвечал: «Христианский патриарх христианином и умрет!»
Вскоре был избран и возведен на патриарший престол его преемник. А святителя Григория повесили у входа в патриарший дворец, который в память об этом с тех пор остается закрытым. Перед смертью мученик воздел руки к небесам и сказал: «В руки Твои, Господи Иисусе Христе, предаю дух мой!» Иудеи и турки бросали камни в мертвое тело святого, а чиновник, которому было поручено совершить казнь, сидел рядом и курил.
Тело с привязанным к шее обвинительным актом оставалось на виселице три дня. Потом иудеи выкупили его за 800 пиастров и волочили по улицам с криками радости и насмешками в адрес святого патриарха. В конце концов они бросили его в море.
Несмотря на тяжелый камень, привязанный к шее, тело мученика оказалось на поверхности. Оно было поднято из воды греческим кораблем под русским флагом и доставлено в Одессу. Тело святого было выставлено для поклонения на много дней, и за это время не появилось никаких признаков тления. В 1871 году, по случаю 50-летия греческого восстания, мощи святого были перенесены в кафедральный собор Афин и помещены в столице с большими почестями.